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Los varios subtipos de la distrofia muscular de cinturas (LGMD, por sus siglas en inglés) son causados por mutaciones en más de 30 tipos diferentes de genes, conduciendo a proteínas esqueléticas musculares defectuosas o faltantes. En circunstancias donde la proteína se pierde o tiene función reducida, las estrategias de reemplazo genético son una opción terapéutica prometedora, orientándose a la causa principal de la enfermedad en lugar de sólo tratar los síntomas resultantes.
Los virus adeno-asociados (VAAs) son virus que se producen de manera natural que no están asociados con alguna enfermedad humana conocida. Los VAAs pueden administrar ADN a las células que infectan y representan un vehículo ideal para administrar terapias génicas. Esto es para para distrofias LGMD heredadas sucesivamente, pues las secuencias codificantes de la mayoría de los genes asociados pueden encajar dentro del límite de encapsulación de VAA, permitiendo la producción de una secuencia de proteína completa para maximizar el beneficio potencial.
Las células a las que se dirigen los VAA están determinadas en gran medida por la cápside, es decir, la capa exterior del virus. Los primeros ensayos clínicos para la distrofia muscular usaron vectores de VAA con cápsides naturales que se dirigían a muchos tipos de células en el cuerpo. Estos tipos de VAA se orientan especialmente al hígado, lo que ha llevado a fatalidades derivadas de toxicidad hepática ocurridas en ensayos clínicos. Por más de dos décadas, los investigadores han estado desarrollando cápsides de VAA que se dirijan de mejor manera a los tejidos de interés (musculares en el caso de las distrofias LGMD), con el objetivo de mejorar la seguridad y la administración genética. Compañías como Latus Bio, Solid Biosciences, AskBio, Evolyra Therapeutics, y otras, están evaluando cápsides modificadas para varias indicaciones, y los resultados de ensayos clínicos previos respaldan este enfoque.
Nuestra oportunidad para traducir estos avances se basa en la generosidad de los pacientes y sus familias. A través de la participación en redes como GRASP-LGMD Consortium, los pacientes nos ayudan a definir un curso natural de la enfermedad – un curso en el que nos basamos para el diseño de ensayos clínicos que evalúen la eficacia de fármacos nuevos. Además, las muestras biológicas nos permiten definir mejor el espectro de mutación y caracterizar la patología asociada con los subtipos individuales de distrofias LGMD. Esta valiosa información se usa para generar modelos precisos genética y fenotípicamente, permitiéndonos así evaluar la seguridad y el diseño terapéutico afinado previo a los ensayos clínicos. De este modo, se pueden desarrollar tratamientos futuros que serán seguros y efectivos al dirigirse a las causas principales de las distrofias LGMD.
Escrito por Ellie Carrell, phD
Profesora Asistente en el Departamento de Neurología, Virginia Commonwealth University
Sedes del Estudio de Historia Natural GRASP-LGMD
- Centro Médico de la Universidad de Kansas, Kansas City, KS.
- Universidad de Colorado, Denver, CO.
- Universidad de Texas, San Antonio, San Antonio TX.
- Universidad de Minnesota, Minneapolis, MN.
- Universidad de Iowa, Iowa City, IA.
- Indiana Community Health Clinic, Indianapolis, IN.
- Virginia Commonwealth University, Richmond, VA.
- Universidad Washington, St. Louis, MO.
- Universidad de Florida, Gainesville, FL.
Estudio de Historia Natural Activo: GRASP-LGMD
- Reclutamiento:
Preparación para el ensayo y evaluación de criterios de valoración en LGMD R1/2A (GRASP-01-003)
| Criterios de inclusión Tener entre 12 y 50 años de edad al momento de la inscripción. Estar afectado clínicamente (definido como debilidad en la evaluación en un patrón consistente con la distrofia muscular de cinturas tipo R1/2A).Tener confirmación genética de distrofia muscular de cinturas tipo R1/2A (presencia de mutaciones patogénicas homocigóticas o heterocigóticas compuestas en CAPN3). Poder proporcionar consentimiento informado por escrito,y estar dispuesto y ser capaz de cumplir con todos los requisitos del estudio. | Criterios de exclusión Tener contraindicaciones para estudios de imagen por resonancia magnética o espectroscopia por resonancia magnética (por ejemplo, tener dispositivos médicos implantados no compatibles con la resonancia magnética, o claustrofobia severa).Ser no ambulatorio, definido como incapaz de caminar de manera segura 10 metros sin aparatos de asistencia (sí se permiten órtesis de tobillo y pie). Tener una prueba de embarazo positiva en cualquier momento del ensayo. Tener mutaciones CAPN3 heredadas dominantemente (por ejemplo, en la distrofia muscular de cinturas tipo D4). Tener cualquier otra enfermedad que pudiera interferir con la habilidad de pasar por pruebas seguras o que pudiera interferir con la interpretación de los resultados en la opinión del investigador de cada sede. |
Ruby Langeslay
Coordinadora de red, Grasp-LGMD Consortium
(804) 828 8481
Jennifer Raymond
Coordinadora de red, Grasp-LGMD Consortium
(804) 828 6318
Miembros del GRASP-LGMD Consortium
- Zineb Ammous, Dra. en Medicina, Miembro del Colegio Estadounidense de Genética Médica y Genómica
The Community Health Clinic
- Ellie Carrell, PhD
Virginia Commonwealth University
- Urvi Desai, Dra. en Medicina
Centro Médico Atrium Health Carolinas
- Jordi Diaz-Manera, Dr. en Medicina, PhD
Universidad de Newcastle
- Stacy Dixon, Dra. en Medicina, PhD
Universidad de Colorado
- Nicholas Johnson, Dr. en Medicina, Mtro. en Investigación Clínica, Miembro de la Academia Americana de Enfermería
Virginia Commonwealth University
- Peter Kang, Dr. en Medicina
Universidad de Minnesota
- Doris Leung, Dra. en Medicina, PhD
Instituto Kennedy Krieger
- Katherine Mathews, Dra. en Medicina
Universidad de Iowa
- Tahseen Mozaffar, Dr. en Medicina, Miembro de la Academia Americana de Enfermería
Universidad de California, Irvine
- Richard Roxburgh, Licenciado en Medicina y Cirugía, Miembro del Real Colegio Australasiano de Médicos, PhD
Universidad de Auckland
- Valeria Sansone, Dra. en Medicina, PhD
Centro Clínico NeMO
- Jeffrey M. Statland, Dr. en Medicina
Instituto de Investigación del Centro Médico en la Universidad de Kansas
- Sub Subramony, Dr. en Medicina
Universidad de Florida
- Conrad “Chris” Weihl, Dr. en Medicina, PhD
Universidad Washington en St. Louis
- Matthew Wicklund, Dr. en Medicina
UT Health San Antonio
De cerca: Dra. Ellie Carrell
Virginia Commonwealth University
La Dra. Ellie Carrell es Profesora Asistente en el Departamento de Neurología de la Virginia Commonwealth University. Durante su carrera de 19 años, la investigación que ha realizado la Dra. Carrell se ha enfocado de forma consistente en los músculos esqueléticos, tanto en estado de enfermedad, como en su fisiología normal. Obtuvo su título en Ingeniería Biomédica por la Universidad de Iowa y completó sus estudios superiores y postdoctorales en la Universidad de Rochester. Como miembro postdoctoral del Hospital Infantil de Filadelfia, obtuvo experiencia en el desarrollo de virus adeno-asociados (VAA) con un enfoque en la seguridad mejorada a través del diseño transgénico inteligente. Trabajando de la mano de personal clínico, su trabajo de investigación actual tiene por objetivo entender mejor los mecanismos de la enfermedad en la distrofia muscular de cinturas y la distrofia miotónica para avanzar en el desarrollo de terapias efectivas.
Carrell, E. (2026). The Promise of AAV Gene Therapy for LGMDs. LGMD News. (En línea). Vol. 6, No. 1, Invierno 2026, Pp- 16-17.
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